PORTFOLIO

Beobachtungen bei Patienten mit erblich bedingten Cholestaseformen weisen darauf hin, dass Funktionsdefekten von Galle-Transportproteinen in der Leber eine wichtige Rolle bei der Cholestaseentstehung zukommt. Ziel der vorliegenden Untersuchung ist die Charakterisierung genetisch bedingter Funktionsunterschiede in verschiedenen Galle-Transportproteinen bei Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen unterschiedlicher Genese. Dabei liegt der Fokus auf Patienten mit erworbenen Cholestasen, wie der arzneimittelinduzierten und der Schwangerschaftscholestase. Fernziel der Arbeit ist dabei die Identifizierung von genetischen Markern, die es in Zukunft erlauben werden, erworbene cholestatische Lebererkrankungen, wie besipielsweise arzneimittelbedingte Leberschäden besser voraussagen und damit vermeiden zu können.

Das vorliegende Projekt zielt darauf ab, wichtige Fragen im Bereich der Pharmakogenetik von Transportproteinen in der Leber zu beantworten und damit einen Beitrag zum medizinischen Verständnis cholestatischer Leberschäden zu leisten. Es ist als eigenständiges Projekt Teil der internationalen Bemühungen, genetische Risikofaktoren der Krankheitsentstehung und der therapeutischen Wirksamkeit von Arzneimitteln zu identifizieren. Die multidisziplinäre Zusammenarbeit mit klinischen Institutionen, Grundlagenforschern und industriellen Partnern auf nationaler und internationaler Ebene ist ein wesentlicher Teil dieses Projektes und erlauben den gegenseitigen Austausch von Wissen und technischer Expertise.

In Zusammenarbeit mit nationalen und internationalen Partnern wurden von April 2003 bis März 2004 über 150 Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen sowie über 100 gesunde Kontrollpersonen in das Projekt eingeschlossen. Neben Patienten mit arzneimittelinduzierter Cholestase zählen zu dem Kollektiv Patienten mit anderen erworbenen cholestatischen Lebererkrankungen, insbesondere der Schwangerschaftscholestase, sowie Patienten mit chronisch cholestatischen Lebererkrankungen, wie der primär biliären Zirrhose (PBC) und der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC). Parallel wurde eine Datenbank zur anonymisierten Erfassung relevanter krankheitsspezifischer Daten aufgebaut. Eine Sequenz- und Haplotypanalyse dieser Kolletkive wurde zunächst für die Galle-Transportproteine BSEP (Bile Salt Export Pump) und MDR3 (Multidrug Resistance Protein 3) durchgeführt, denen eine zentrale Rolle bei der Sekretion gallegängiger Bestandteile in den Gallengang zukommt. Es konnte gezeigt werden, dass bei Patientinnen mit Schwangerschaftscholestase Mutationen in MDR3 eine wichtige pathophysiologische Bedeutung zukommt, während BSEP nur eine untergeordnete Rolle spielt. Hingegen unterscheiden sich Patienten mit PBC und PSC nicht von der beobachteten genetischen Variabilität in gesunden Kontrollen. Desweiteren lieferte die Sequenz- und Haplotypanalyse von BSEP und MDR3 in gesunden Kontrollpersonen die Grundlage für die geplante in-vitro Phänotypisierung der wichtigsten Geno- und Haplotypen. Diese verfolgt das Ziel Genotypen zu identifizieren, die mit einem erhöhten Cholestaserisiko unter bestimmten Triggern, wie beispielsweise Arzneimitteln oder Schwangerschaft assoziierte sein können.

Pauli-Magnus C, Lang T, Meier Y, Zodan-Marin T, Jung D, Breymann C, Zimmermann R, Kenngott S, Beuers U, Reichel C, Kerb R, Penger A, Meier PJ, Kullak-Ublick GA (2003) Sequence analysis of bile salt export pump (ABCB11) and multidrug resistance protein 3 (ABCB4) in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Pharmacogenetics 2004; 14: 91-102
Pauli-Magnus C, Kerb R, Fattinger K, Lang T, Anwald B, Kullak-Ublick GA, Beuers U, Meier PJ: BSEP and MDR3 sequence diversity and haplotype structure in healthy Caucasians and patients with primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis Hepatology 2004; 39: 779-791
Pauli-Magnus C and Meier PJ: Pharmacogenetics of hepatocellular transporters. Pharmacogenetics 2003,13: 189-198
Kroetz DL Pauli-Magnus C, Hodges LA, Huang CC, Kawamoto, M, Johns SJ, Stryke D, Ferrin TE, DeYoung J, Taylor T, Carlson EJ, Herskowitz I, Giacomin KM and Clark AG. Sequence diversity and haplotype structure in the human MDR1 gene. Pharmacogenetics 2003,13: 481-494
Noe J, Stieger B and Meier PJ: Functional expression of the canalicular bile salt export pump of human liver. Gastroenterology 2002, 123:1659-66.

keine