PORTFOLIO

Die in vitro Studien mit neutralisierenden Antikörpern gegen HIV-1 untersucht die in vivo Aktivität von Antikörpern. An Hand von Patienten, die einen strukturierten Therapieunterbruch einer erfolgreichen antiretroviralen Therapie durchführen, wird analysiert, ob durch die Verabreichung von neutralisierenden Antikörpern das Wiederaufflammen der Virusreplikation in diesen Patienten verzögert oder eventuell unterdrückt werden kann. Ziel des Projektes ist es, zu bestimmen, ob in vivo die humorale Immunantwort gegen HIV zur Kontrolle der viralen Replikation im Menschen beitragen kann. Derartige „proof of principle“ Untersuchungen konnten im Menschen bisher noch nicht durchgeführt werden, da in den meisten infizierten Patienten, die eigene humorale Immunantwort nicht ausreichend aktiv ist, um Aussagen über ihre Effekte zu machen.

Mit der Unterstützung einer Nachwuchswissenschaftlerin und ihres erstklassigen, originellen und relevanten Projektes leistet die Gebert Rüf Stiftung einen Beitrag zur AIDS-Forschung in der Schweiz.

In der von uns durchgeführten klinischen Studie erfolgte eine kombinierte intravenöse Verabreichung von drei neutralisierenden Antikörpern (2G12, 2F5 und 4E10) bei HIV-1 infizierten Personen, welche einen strukturierten Unterbruch der antiretroviralen Therapie durchführten. Das primäre Studienziel war es zu testen, ob die in vitro neutralisierenden Antikörper 2G12, 2F5 und 4E10 in vivo einen hemmenden Effekt auf die Virusreplikation bei HIV-infizierten Personen aufweisen. Diese Antikörper sind in vitro hochaktiv und haben auch in vivo, in Tiermodellversuchen, eine hohe inhibierende Aktivität gezeigt. Eine Studie, bei der passive Immunisierungen während eines Therapieunterbruches vorgenommen werden, wurde in dieser Form zuvor im Menschen noch nicht durchgeführt und es war daher von Bedeutung, die Effekte der neutralisierenden Antikörper auf die Virusreplikation und das Immunsystem der Patienten genau zu studieren. Unser Ziel war es, parallel zu dem klinischen Versuch, eine genaue Evaluation des Immunstatus der Patienten durchzuführen. Dieser Studie kommt deswegen eine hohe Bedeutung zu, da man – obwohl die Vakzinentwicklung stetig vorangetrieben wird – bis jetzt nicht im Stande ist, mittels Vakzine potente neutralisierende Antikörper zu induzieren. Hinzu kommt, dass nur in Einzelfällen im infizierten Menschen hohe neutralisierende Titer gegen das autologe Virus gefunden wurden. Es war daher bisan nicht geklärt, ob in vivo - im Menschen - neutralisierende Antikörper gegen HIV-1 eine wichtige Komponente der Abwehrkräfte des Immunsystems gegen HIV darstellen oder nicht.
Aim I: Welchen Einfluss haben neutralisierende Antikörper auf die Virusreplikation im Patienten?
Aim II: Wird eine autologe humorale Immunantwort während der passiven Immunisierung induziert?
Aim III: Zusammenspiel von adaptierter und natürlicher Immunantwort während der Therapie

Stand:
Pre-screening: Virusisolate von 58 Patienten wurden auf ihre Sensitivität gegenüber den neutralisierenden Antikörpern 2G12, 2F5 und 4E10 getestet. Ziel war es, nur Patienten in die Studie einzuschliessen, deren Isolate hochsensitiv gegenüber den eingesetzten Antikörpern sind, damit eine Effizienztestung der Antikörper in vivo durchgeführt werden kann. Dieses Pre-screening wurde erfolgreich abgeschlossen und publiziert (Rusert et al).
Klinische Studie: Zwischen Dezember 2003 und November 2004 wurden insgesamt 14 Patienten (8 Individuen mit chronischer und 6 mit akuter HIV Erkrankung) in die Studie eingeschlossen. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 3 Monaten wöchentliche Infusionen der Antikörper. Die Infusionen wurden sehr gut vertragen. Der klinische Teil der Studie ist abgeschlossen und publiziert (Trkola et al).
Wissenschaftliche Analyse: Zwischen Dezember 2003 und Juni 2007 wurde eine umfangreiche wissenschaftliche Analyse durchgeführt. Diese hat wichtige Einblicke in die Aktivität von Antikörpern während der HIV Infektion gegeben und ihre Fähigkeiten sowie Limitationen in der Kontrolle der Infektion gezeigt und neue Erkenntnisse bezüglich der Entwicklung eines Impfstoffes gegen HIV gebracht. Mehrere Veröffentlichungen sind bereits erscheinen (siehe unten angeführte Publikationen).

Rusert P, Kuster H, Misselwitz B, Joos B, Gujer C, Fischer M, Leemann C, Stiegler G, Katinger H, Olson W, Aceto L, Günthard HF, Trkola A. Virus isolates during acute and chronic HIV infection show distinct pattern of sensitivity to entry inhibitors. Journal of Virology. 2005. 79(13):8454-69.
Joos B, Trkola A, Kuster H, Aceto L, Fischer M, Stiegler G, Armbruster C, Vcelar B, Katinger H, Günthard HF. Long-Term Multiple-Dose Pharmacokinetics of Human Monoclonal Antibodies (MAbs) against Human Immunodeficiency Virus Type 1 Envelope gp120 (MAb 2G12) and gp41 (MAbs 4E10 and 2F5). Antimicrob Agents Chemother 2006 May;50(5):1773-9.
Huber M, Fischer M, Misselwitz B, Manrique A, Kuster H, Niederöst B, Weber R, von Wyl V, Günthard HF and Trkola A. Complement lysis activity in autologous plasma is associated with lower viral loads during the acute phase of HIV-1 Infection. PLoS Med. 2006 Nov;3(11):e441.
Manrique A, Rusert P, Joos B, Fischer M, Kuster H, Leemann C, Niederost B,Weber R, Stiegler G, Katinger H, Gunthard HF, Trkola A. In Vivo and In Vitro Escape from Neutralizing Antibodies 2G12, 2F5, and 4E10. J Virol. 2007 Aug;81(16):8793-808. Epub 2007 Jun 13.

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