PORTFOLIO

Rezeptoren und ihre Liganden erfüllen unterschiedlichste physiologische Funktionen und deren Mutation sind für ein breites Spektrum von Krankheiten verantwortlich. Das Projekt befasst sich mit der Mutation und Selektion ('Directed Evolution') von Rezeptoren und Liganden im Reagenzglas. Dabei werden zufällige Mutationen eingeführt und Moleküle mit veränderter biologischer Aktivität aus einer Vielzahl von Varianten selektioniert. Ziel ist es dadurch die Funktionsweise von spezifischen Rezeptoren und Liganden aufzuklären. Dieses Wissen soll letztendlich dazu verwendet werden, künstliche Liganden für krankheitsbestimmende Rezeptoren zu entwickeln.

Das sehr anwendungsbezogene Projekt im Bereich der Rezeptorforschung zeichnet sich insbesondere durch seinen neuartigen Ansatz zur Untersuchung der molekularen Funktionsweise von Rezeptoren aus. Die Idee der 'Evolution im Reagenzglas' bietet dabei eine Komplementärstrategie zu herkömmlichen Methoden. Da etwa die Hälfte der bekannten 'drug targets' Rezeptoren sind, verspricht das Projekt zusätzlich eine hohe Wirksamkeit und grosses Transferpotential.
Die Förderung der Gebert Rüf Stiftung hat die Entwicklung der neuen Technologien ermöglicht und dazu beigetragen, dass weitere Projekte basierend auf den geschaffenen Grundlagen lanciert werden konnten.

Directed Evolution Experimente basieren auf dem Darwinistischen Prinzip der Evolution, d.h. der stochastischen Generierung von Mutationen und der anschliessenden Selektion von Varianten mit veränderten Eigenschaften. In der Biotechnologie kann dieses Prinzip auch für die Untersuchung von Proteinen oder für Proteindesign angewendet werden.
Im durch die Gebert Rüf Stiftung finanzierten Projekt konnten neue Technologien für die Directed Evolution von Proteinen entwickelt werden. Für die Diversifikation wurde eine Methode entwickelt, welche es ermöglicht, ein spezifisches Gen in einer lebenden Zelle zu mutieren. Als Resultat davon können sehr einfach und effizient Proteinbibliotheken, z.B. von Rezeptoren oder Liganden, hergestellt werden. Für die Selektion wurde eine in vivo Methode etabliert, welche es erlaubt, Liganden oder Rezeptoren mit veränderten Bindungseigenschaften zu selektionieren. Als Modellsystem wurde dabei der HER2 Rezeptor und spezifische and Domain IV bindende Peptide ausgewählt. Die Kombination beider Methoden zur Diversifikation und Selektion wird nun weiter für die Bestimmung von Aminosäuren, welche für Rezeptor-Ligand Interaktionen essentiell sind, angewendet werden. Schlussendlich sollen dann künstliche Liganden mit therapeutischer Wirkung entwickelt werden.

Die Methode zur Diversifikation wurde beim Europäischen Patentamt angemeldet. Bis zur Anerkennung und Internationalisierung sind keine wissenschaftlichen Publikationen geplant.

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