PORTFOLIO
Project presentations on the website
Every project supported by Gebert Rüf Stiftung is made accessible with a web presentation that informs about the core data of the project. With this public presentation, the foundation publishes the funding results achieved and contributes to the communication of science to society.
Therapies for Dysferlinopathies - Rare Diseases 2011
Editorial
Für den Inhalt der Angaben zeichnet die Projektleitung verantwortlich.
Cooperation
Dieses Projekt wird von der UNISCIENTIA STIFTUNG mitfinanziert. Es ist eines der 6 Finalisten der Jahresauschreibung «Rare Diseases - New Approaches» 2011 der Gebert Rüf Stiftung. Projektpartner: Myosuisse; Schweizerischer Nationalfonds; Association Francaise contre les Myopathies; Universität Basel; Universitätsspital Basel
Project data
- Project no: GRS-042/11
- Amount of funding: CHF 480'000
- Approved: 01.11.2011
- Duration: 04.2012 - 03.2018
- Area of activity: Rare Diseases, 2009 - 2014
Project management
- Prof. Dr. Michael Sinnreich
- University Hospital Basel
- Dept. of Neurology and Biomedicine
- Petersgraben 4
- 4031 Basel (Schweiz)
- msinnreich@uhbs.ch
Project description
Für Patienten mit Muskeldystrophien sind zur Zeit nur wenige spezifische Therapien verfügbar und es besteht dringender Bedarf an weiteren Therapiemöglichkeiten. Manche der rezessiv vererbten Muskeldystrophien sind durch Mutationen im Dysferlin Gen verursacht, wie z.B. die Gliedergürtelmuskeldystrophie 2B, die Muskeldystrophie Miyoshi Myopathie und die «distal anterior compartment» Myopathie. Dysferlin ist ein Transmembranprotein, welches an der Reparatur von Muskelzellmembranen beteiligt ist. Bei diesen Muskeldystrophien fehlt das mutierte Dysferlin Protein oder dessen Expression ist stark herabgesetzt. Häufig anzutreffende Mutationen im Dysferlin Gen sind mis-sense Mutationen, die zu einem Aminosäurenaustausch führen; auch bei solchen Mutationen ist die Dysferlin Expression stark herabgesetzt. Ziel dieser Untersuchungen ist es, die Mechanismen, welche zum Abbau von mis-sense mutiertem Dysferlin führen, zu untersuchen, um neue Therapieansätze für Dysferlinopathien entwickeln zu können.
What is special about the project?
Um unter physiologischen Bedingungen die Biogenese und den Abbau bestimmter Dysferlin mis-sense Moleküle zu untersuchen, haben wir eine neue, gentechnisch veränderte Maus generiert, welche eine häufige Dysferlin mis-sense Mutation trägt. Wir haben diese Maus charakterisiert, und fanden, dass diese Maus im homozygoten Zustand histologische Zeichen einer Muskeldystrophie entwickelt. Dieses Maus Modell soll helfen die Biogenese und den Abbau von mis-sense mutiertem Dysferlin besser zu verstehen und neue therapeutische Ansätze zu entwickeln.
Status/Results
Wir haben beobachtet, dass in kultivierten Muskelzellen von Patienten mit bestimmten mis-sense Mutationen im Dysferlin Gen, die Dysferlin Protein Expression stark erniedrigt ist. Die mutierten Dysferlin Proteine konnten durch die Gabe von Proteasom-Inhibitoren stabilisiert werden. Zur Zeit führen wir Untersuchungen durch, um die am Abbau von mis-sense mutiertem Dysferlin beteiligte E3 Ligase zu identifizieren.
Wir haben ebenfalls das Expressionsniveau des mis-sense mutierten Dysferlins in den oben erwähnten, gentechnisch generierten Mäusen untersucht und dort eine starke Reduktion der Dysferlin Proteinexpression in Muskel und Niere gefunden. Wir möchten die Biogenese und Degradation von mis-sense mutiertem Dysferlin in diesen Mäusen mittels verschiedener biochemischer Methoden besser verstehen und die Auswirkung der Einflussnahme auf diese Prozesse in den Mäusen untersuchen.
Wir haben ebenfalls das Expressionsniveau des mis-sense mutierten Dysferlins in den oben erwähnten, gentechnisch generierten Mäusen untersucht und dort eine starke Reduktion der Dysferlin Proteinexpression in Muskel und Niere gefunden. Wir möchten die Biogenese und Degradation von mis-sense mutiertem Dysferlin in diesen Mäusen mittels verschiedener biochemischer Methoden besser verstehen und die Auswirkung der Einflussnahme auf diese Prozesse in den Mäusen untersuchen.
Publications
Genetic characterization and improved genotyping of the dysferlin-deficient mouse strain Dysf (tm1Kcam). Wiktorowicz T, Kinter J, Kobuke K, Campbell KP, Sinnreich M. Skelet Muscle. 2015 Oct 13;5:32.
Dysferlinopathy in Switzerland: clinical phenotypes and potential founder effects. Petersen JA, Kuntzer T, Fischer D, von der Hagen M, Huebner A, Kana V, Lobrinus JA, Kress W, Rushing EJ, Sinnreich M, Jung HH. BMC Neurol. 2015 Oct 6;15:182.
Molecular targets to treat muscular dystrophies. Kinter J, Sinnreich M. Swiss Med Wkly. 2014 Feb 19;144:w13916. Review.
Dysferlinopathy in Switzerland: clinical phenotypes and potential founder effects. Petersen JA, Kuntzer T, Fischer D, von der Hagen M, Huebner A, Kana V, Lobrinus JA, Kress W, Rushing EJ, Sinnreich M, Jung HH. BMC Neurol. 2015 Oct 6;15:182.
Molecular targets to treat muscular dystrophies. Kinter J, Sinnreich M. Swiss Med Wkly. 2014 Feb 19;144:w13916. Review.
Links
Persons involved in the project
Last update to this project presentation 11.03.2019