PORTEFEUILLE

Alveolarmakrophagen und neutrophilen Granulozyten haben für verschiedenste Lungenschäden eine erhebliche Bedeutung. Das Projekt will deren Rolle und Bedeutung im inflammatorischen Ablauf von Endotoxin-, Aspirations- und Hypoxie-induzierten Krankheitsbildern untersuchen und neue therapeutische Ansätze entwickeln.

Die Bedeutung des Forschungsgegenstandes zeigt ein grosses Transferpotential im Bereich von Anästhesie und Physiologie. Die Gebert Rüf Stiftung stellt daher die Mittel für die Erarbeitung der biochemischen und molekularbiologischen Grundlagen bereit.

Im Hypoxie-induzierten Lungenschaden konnte gezeigt werden, dass es während 2-6 Stunden unter Hypoxie (10% O2) vor allem zu einem alveolären Rekrutieren von Makrophagen kommt. Gleichzeitig werden verschiedene inflammatorische Mediatoren in der Lunge aufreguliert wie hypoxia-indubile factor-1 (HIF-1 ), nuclear factor- B (NF- B), intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), tumor necrosis factor- (TNF- ) sowie macrophage inflammatory protein-1 (MIP-1 ). Durch eine vorgängige Depletion von Alveolarmakrophagen kommt es in diesem Modell zu einer deutlich verminderten bis fehlenden Aufregulation der erwähnten Mediatoren. Ebenso ist die Zahl der akkumulierten Neutrophilen geringer. Somit nehmen die Alveolarmakrophagen eine prominente proinflammatorische Rolle ein im durch alveoläre Hypoxie ausgelösten Entzündungsgeschehen.
Instilliert man intratacheal Endotoxin (Lipopolysaccharid, LPS) wird ein Lungenschaden provoziert, der vorwiegend durch eine Akkumulation von Neutrophilen geprägt ist. Dieses Modell reflektiert in vielerlei Hinsicht das acute respiratory distress syndrome (ARDS) beim Patienten. Die Rolle der Alveolarmakrophagen war bis anhin nicht genau definiert. Im Rahmen dieses Projekts wurde daher durch eine Depletion von Alveolarmakrophagen die Wichtigkeit dieser Effektorzellen 4 Stunden nach Endotoxinschaden beurteilt. Interessanterweise findet man bei Tieren ohne Makrophagen eine vermehrte Akkumulation von Neutrophilen im Interstitium und im respiratorischen Kompartiment der Lunge. Wie in vitro gezeigt werden konnte, wird einerseits die Produktion dieses Chemokins durch Alveolarepithelzellen in Anwesenheit von Alveolarmakrophagen gedämpft, andererseits ist dieses Protein wesentlich am Rekrutieren von Neutrophilen beteiligt. Somit scheinen die Alveolarmakrophagen zu diesem Zeitpunkt eine Art von Protektion auszuüben, indem sie einen zusätzlichen Influx von Neutrophilen verhindern.
Ähnliche Resultate wie im Hypoxiemodell wurden im Säureschaden der Lunge gefunden. Durch die Präsenz von Alveolarmakrophagen werden mittels Produktion von TNF- Neutrophile akkumuliert, die zu einem weiteren Schaden der Lunge führen.

Madjdpour C, Jewell UR, Kneller S, Ziegler U, Schwendener R, Booy C, Pasch T, Schimmer RC, Beck-Schimmer B. Decreased alveolar oxygen induces lung inflammation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2003; 284: L360-L367
Vuichard D, Ganter MT, Schimmer RC, Suter D, Booy C, Reyes L, Pasch T, Beck-Schimmer B. Hypoxia aggravates lipopolysaccharide-induced lung injury. Clin Exp Immunol, 2005; 141: 248-260
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