PORTEFEUILLE

Die Forschungsgruppe Kardiovaskuläre Genetik beschäftigt sich mit den Regulationsmechnismen des Cholesterin- und Insulinstoffwechsels. Störungen des Cholesterin und Insulinstoffwechsels, vom Übergewicht bis hin zur Zuckerkrankheit sowie deren Folgen (z.B. Herzinfarkt) sind sehr häufige Probleme der heutigen Medizin. Die Interaktionen, die schlussendlich zu den erwähnten Krankheiten führen sind vielfältig, werden aber durch einige wichtige Moleküle, die die in diesem Kontext wichtigen Gene ein- und ausschalten können, reguliert. Eines dieser Regulator-Moleküle ist das Sterol-Regulatory Element-Binding Protein (SREBP)-1c.
Das Projekt zeigt auf, dass Gene nicht statisch und unveränderbar sind, sondern sich dynamisch verhalten indem sie ihre Aktivität kontinuierlich an die aktuelle Situation anpassen. Dadurch erst wird der einzelnen Zelle und schlussendlich dem gesamten Organismus das Überleben in einer sich ständig verändernden Umgebung möglich. Das Verständnis dieser komplexen Mechanismen, und in diesem Projekt das Zusammenspiel mehrerer unterschiedlicher Genregulationsmechanismen, ermöglicht eine Betrachtungsweise, die den durch Umgebungseinflüsse induzierten Veränderungen der Gene besser gerecht wird. In diesem Projekt wird die Entstehung von Regulationsstörungen derjenigen Gene verfolgt, die im Cholesterin- und Insulinstoffwechsel entscheidende Funktionen übernehmen. Die Beeinträchtigung des komplexen Zusammenspiels der beteiligten Gene kann zu Fettstoffwechselstörungen und/oder zu Zuckerstoffwechselstörungen führen.

Im Hinblick auzf eine vielversprechende Diagnostikmethode mit grossem Marktpotential geht das Projekt einem bisher kaum untersuchten aber hochrelevanten Mechanismus der Genregulation auf den Grund.

Als Modell zum Studium der Regulationsmechnismen des Cholesterin- und Insulinstoffwechsels dient eine häufige Nebenwirkung, die bei der Behandlung von HIV-infizierten Patienten auftritt und bei diesen Patienten sehr rasch Probleme im Sinne von Cholesterinerhöhungen, Zuckerkrankheit und Herzinfarkten auslöst. Mittels eines von der Forschungsgruppe Kardiovaskuläre Genetik entwickelten und patentierten Tests kann die Neigung zur Entwicklung dieser Nebenwirkung vorausgesagt werden. In diesem Projekt wurde nun untersucht, weshalb Varianten im SREBP-1c-Gen zu unterschiedlichen Auswirkungen führen. Unter anderem wurde die Ursache in einer unterschiedlichen Stabilität des Regulator-Moleküls (SREBP-1c) und der damit verbundenen unterschiedlichen Wirkdauer auf die von ihm regulierten Gene gefunden. Zudem konnte gezeigt werden, dass die Insulinstoffwechselstörung sich von der durch Übergewicht ausgelösten Störung prinzipiell unterscheidet und somit einen neuen Mechanismus der Entstehung einer sogenannten Insulinresistenz darstellt.

Miserez AR, Muller PY, Barella L, Schwietert M, Erb P, Vernazza PL, Battegay M: A single-nucleotide polymorphism in the sterol-regulatory element-binding protein-1c gene is predictive of HIV-related hyperlipo-proteinemia. AIDS, 15:2045-2049 (2001).
Dorenbaum A, Miserez AR: HIV medical advances explored at retrovirus conference. AIDS Policy Law, 16:4 (2001).
Miserez AR, Muller PY, Spaniol V: Indinavir inhibits sterol-regulatory element-binding protein-1c-dependent lipoprotein lipase and fatty acid synthase gene activations. AIDS, 16:1587-1594 (2002).
Miserez AR Breaking a barrier: a mutation in a key regulator of intracellular cholesterol affects extracellular cholesterol levles. International Atherosclerosis Society Newsletter, Comment 122, http://www.athero.org (2003).

Medienechos erfolgten auf die Präsentation unserer Resultate des Zusammenhangs zwischen Varianten im SREB-1c-Gen und und den unerwünschten Wirkungen von Medikamenten zur Behandlung von HIV-Infektionen hin (Reuters, USA Today, Basler Zeitung). Kommentare erfolgten auch in hochrangigen in wissenschaftlichen Zeitschriften (z.B. Stephenson 2001, Journal of the American Medical Association; 285:1279-1280).