PORTEFEUILLE

Das Projekt untersucht die molekularbiologischen Veränderungen des Immunsystems, die nach Schock, schwerem Trauma, Verbrennungen und bei schweren Infektionen (Sepsis) auftreten. Anhand der erhaltenen Ergebnisse solle neue therapeutische Konzepte entwickelt werden, um der auftretenden «Fehlsteuerung des Immunsystems» zu begegnen.

Die Gebert Rüf Stiftung unterstützt das Forschungsprojekt aus dem Bereich der Unfallchirurgie aufgrund seiner interdisziplinären und innovativen Ausrichtung. Der Fokus wird auf das Immunsystem von schwerverletzten Patienten gelegt. In enger Zusammenarbeit verschiedener Fachrichtungen und Forschergruppen schafft das Projekt die Möglichkeit, neue therapeutische Konzepte zur Modulation eingeschränkter Immunfunktionen nach Trauma zu entwickeln.

Die meisten Techniken, die für die immunologischen Untersuchungen verwendet werden, wurden schon in den ersten Monaten etabliert. In Zusammenarbeit mit dem Fujisaki Institut in Okayama, in dem das neue Zytokin Interleukin-18 entdeckt wurde, konnte eine Methode zum Nachweis von Interleukin (IL)-18 etabliert werden. Die Rolle von IL-18 bei schwerstverletzten Patienten ist bisher unbekannt. Wir konnten zeigen, dass die Konzentrationen von IL-18 im Blut von septischen Patienten mit dem Überleben korrelieren. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass vor allem Gram positive Bakterien die Sekretion von IL-18 verstärken. Somit kann der IL-18 Spiegel im Blut septischer Patienten zur Differentialdiagnose und Prognose herangezogen werden. Diese Kenntnisse können dazu beitragen, die Therapie dieser Patienten zu verbessern.

In Kooperation mit dem Lehrstuhl Biochemische Pharmakologie an der Universität Konstanz wurden Untersuchungen zur Beteiligung von Kaspasen, einer Gruppe spezifischer Cysteinproteasen, an der Aktivierung von IL-18 durchgeführt. Wir konnten zeigen, dass die Inhibition von Kaspasen im Blut zur Verminderung der nachfolgenden IL-18 Freisetzung führt. Die Reduktion der IL-18 Aktivierung und Freisetzung durch Kaspaseinhibitoren könnte Grundlage eines neuen therapeutischen Konzeptes sein.

In einem weiteren Projekt untersuchten wir, welchen Einfluss das Geschlecht der schwerstverletzten Patienten auf das Auftreten von Sepsis und Organdysfunktionen und -versagen hat. Wir konnten zeigen, dass schwerstverletzte Männer mit signifikant höherer Wahrscheinlichkeit postoperative Komplikationen entwickeln als schwerstverletzte Frauen. Diese Ergebnisse wurden an nationalen (Schweizerischen Chirurgen Kongress) sowie internationalen (Deutscher Chirurgen Kongress, Deutscher Unfallchirurgen Kongress, American College of Surgery Meeting, Surgical Infection Society Meeting, American Association for Surgery of Trauma Meeting) Kongressen vorgestellt und publiziert (siehe unten).

Derzeit wird untersucht wie die Fehlsteuerung der Immunzellen auf molekularer Ebene beeinflusst werden kann. In diesem Zusammenhang werden einerseits die verschiedenen Kaspaseaktivitäten evaluiert und andererseits die Gentherapie als spezifisches Verabreichungsinstrument analysiert. Aufgrund der oben dargestellten Ergebnisse, die durch die grosszügige Unterstützung der Gebert Rüf Stiftung ermöglicht wurden, unterstützt der Schweizerische Nationalfonds meinen Aufenthalt an der University of Florida für ein Jahr, um dort die neuesten Techniken und Möglichkeiten der Gentherapie zu erlernen. Mit den gewonnen Erkenntnissen und in enger Zusammenarbeit mit dem Labor an der University of Florida wird versucht, neue Wege zur Verhinderung oder Behebung der Fehlsteuerung von Immunzellen bei schwerstverletzten Patienten zu erarbeiten.

A. Oberholzer, L. Härter, A. Feilner, U.Steckholzer, O. Trentz, W.Ertel: Differential effect of caspase inhibition on proinflammatory cytokine release in septic patients. Shock 2000 (in press).
A. Oberholzer, A. Feilner, H. Hentze, U. Steckholzer, M. Kurimoto, O. Trentz, W. Ertel: Sepsis following severe injury interrupts caspase-dependent processing of interleukin-18 (IL-18). J Trauma 2000 (in press).
A. Oberholzer, U. Steckholzer, M. Kurimoto, O. Trentz, W. Ertel: Interleukin-18 appearance discriminates between Gram positive and Gram negative sepsis. Shock (eingereicht).
A. Oberholzer, M. Keel, R. Zellweger, U. Steckholzer, O. Trentz, W. Ertel: Incidence of septic complications and multiple organ failure in severely injured patients is sex specific. J Trauma 2000 48(5):932-7.
A. Oberholzer, U. Steckholzer, M. Kurimoto, O. Trentz, W. Ertel: Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) interrupts caspase regulated synthesis of interleukin-18 (IL-18). Surgical Forum 1999 L:287-288.

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