PORTEFEUILLE

Die Behandlung von Patienten mit Medikamenten beruht darauf, dass sich ein Wirkstoff im ganzen Körper verbreitet und dabei auch diejenigen Organe und Gewebe erreicht, in welchen sich die Krankheit abspielt. Diese unspezifische Verteilung der Medikamente ist vor allem in der Onkologie ein Problem, da die unselektive Verbreitung von zellschädigenden Substanzen zu relevanten Nebenwirkungen führt.

Mithilfe einer neuen Technik können pharmakologische oder genregulatorische Wirkstoffe in kleine, von einer Lipidmembran umhüllte Behälter (sog. Liposomen) eingefügt werden. Diese Liposomen ähneln in ihrer Struktur der normalen Membran menschlicher Zellen. Durch das Anbringen von Antikörpern auf der Oberfläche der Liposomen können diese gezielt an ausgewählte Zellen andocken und daraufhin von diesen aufgenommen werden. Wenn die Liposomen mit kurzen Sequenzen von Nukleinsäuren (z.B. inhibitorischer RNA) beladen werden, kann in den Zielzellen das Genprogramm selektiv beeinflusst werden. Dadurch können Krebszellen am wachsen gehindert oder sogar abgetötet werden. Durch die hohe Selektivität der Liposomen werden gesunde Körperzellen kaum von der Therapie beeinflusst.

Das Ziel dieses Projektes ist es, eine breit anwendbare technologische Plattform für den selektiven Transport von Wirkstoffen und regulatorischen Gensequenzen in menschliche Zellen aufzubauen und diese Technologie zur Bekämpfung von Krebs einzusetzen.

Das Projekt stellt einen entscheidenden Beitrag zur Entwicklung einer neuen Strategie der Krebsbekämpfung dar. Die interdisziplinäre Weiterentwicklung dieser Technologie ist auf ein breites Anwendungsfeld in der gesamten Medizin ausgerichtet.

Die technischen Grundlagen zur Herstellung und Beladung der Lipsomen wurden von Christoph Mamot in Kollaboration mit dem Labor von John W. Park in Kalifornien entwickelt. In vivo konnten wir zeigen, dass Zytostatika-beladene Liposomen, die mit Antikörpern gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor 2 und/oder 3 (anti-VEGFR2/3) konjugiert waren, die Gefässdichte und das Tumorvolumen in transgenen Mausmodellen reduzieren. Wir konnten zudem Immunliposomen mit siRNA beladen und Zellen mit kurzen Gensequenzen (cDNA; z.B. für green fluorescent protein) transfizieren. In einer ersten Phase I Studie mit Patienten konnten erfolgreich Immunliposomen eingesetzt werden. Die Resultate, die das Projekt bisher gebracht hat, sind in den folgenden 5 Publikationen weiter ausgeführt.

Epidermal Growth Factor Receptor–Targeted Immunoliposomes Significantly Enhance the Efficacy of Multiple Anticancer Drugs In vivo. Christoph Mamot, Daryl C. Drummond, Charles O. Noble, Verena Kallab, Zexiong Guo, Keelung Hong, Dmitri B. Kirpotin, and John W. Park. Cancer Res 2005; 65: (24), pp 11631-11638;
Targeting of VEGFR2-expressing endothelial cells with cytotoxic compounds as a novel antiangiogenic approach. Andreas Wicki, Christoph Rochlitz, Reto Ritschard, Gerhard Christofori, Christoph Mamot. AACR 2009 Annual Meeting, Abstract 3657;
Combined therapy with doxorubicine loaded vascular- and tumor-targeted immunoliposomes in wildtype and multidrug-resistant breast cancer xenografts. Mathyas Ecsedi, Andreas Wicki, Reto Ritschard, Richard Herrmann, Christoph Rochlitz, Christoph Mamot. AACR 2009 Annual Meeting, Abstract 3669;
Selective targeting of tumor-associated angiogenic tip and stalk cells with immunoliposomes (ILs) directed against VEGFR-2 and VEGFR-3 expressing cells. Andreas Wicki, Christoph Rochlitz, Annette Orleth, Reto Ritschard, Kari Alitalo, Richard Herrmann, Gerhard Christofori, Christoph Mamot. AACR 2011 Annual Meeting, Abstract 3634;
A phase I study of doxorubicin-loaded anti-EGFR immunoliposomes in patients with advanced solid tumors. Christoph Mamot, Reto Ritschard, Brigitte Vogel, Thomas Dieterle, Lukas Bubendorf, C. Hilker, Stephanie Deuster, Richard Herrmann, Christoph Rochlitz. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 3029).

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