PORTEFEUILLE
Présentation des projets sur le site web
Chaque projet soutenu par Gebert Rüf Stiftung est présenté sur le site web de la fondation avec en particulier les données de base du projet. Par cette publication, la fondation informe sur les résultats du soutien accordé et contribue à la communication scientifique au sein de la société.
Therapies for Dysferlinopathies - Rare Diseases 2011
Rédaction
Für den Inhalt der Angaben zeichnet die Projektleitung verantwortlich.
Coopération
Dieses Projekt wird von der UNISCIENTIA STIFTUNG mitfinanziert. Es ist eines der 6 Finalisten der Jahresauschreibung «Rare Diseases - New Approaches» 2011 der Gebert Rüf Stiftung. Projektpartner: Myosuisse; Schweizerischer Nationalfonds; Association Francaise contre les Myopathies; Universität Basel; Universitätsspital Basel
Données de projet
- Numéro du projet: GRS-042/11
- Subside accordé: CHF 480'000
- Consentement: 01.11.2011
- Durée: 04.2012 - 03.2018
- Champs d'activité: Rare Diseases, 2009 - 2014
Direction du projet
- Prof. Dr. Michael Sinnreich
- University Hospital Basel
- Dept. of Neurology and Biomedicine
- Petersgraben 4
- 4031 Basel (Schweiz)
- msinnreich@uhbs.ch
Description du projet
Für Patienten mit Muskeldystrophien sind zur Zeit nur wenige spezifische Therapien verfügbar und es besteht dringender Bedarf an weiteren Therapiemöglichkeiten. Manche der rezessiv vererbten Muskeldystrophien sind durch Mutationen im Dysferlin Gen verursacht, wie z.B. die Gliedergürtelmuskeldystrophie 2B, die Muskeldystrophie Miyoshi Myopathie und die «distal anterior compartment» Myopathie. Dysferlin ist ein Transmembranprotein, welches an der Reparatur von Muskelzellmembranen beteiligt ist. Bei diesen Muskeldystrophien fehlt das mutierte Dysferlin Protein oder dessen Expression ist stark herabgesetzt. Häufig anzutreffende Mutationen im Dysferlin Gen sind mis-sense Mutationen, die zu einem Aminosäurenaustausch führen; auch bei solchen Mutationen ist die Dysferlin Expression stark herabgesetzt. Ziel dieser Untersuchungen ist es, die Mechanismen, welche zum Abbau von mis-sense mutiertem Dysferlin führen, zu untersuchen, um neue Therapieansätze für Dysferlinopathien entwickeln zu können.
Quelles sont les particularités de ce projet?
Um unter physiologischen Bedingungen die Biogenese und den Abbau bestimmter Dysferlin mis-sense Moleküle zu untersuchen, haben wir eine neue, gentechnisch veränderte Maus generiert, welche eine häufige Dysferlin mis-sense Mutation trägt. Wir haben diese Maus charakterisiert, und fanden, dass diese Maus im homozygoten Zustand histologische Zeichen einer Muskeldystrophie entwickelt. Dieses Maus Modell soll helfen die Biogenese und den Abbau von mis-sense mutiertem Dysferlin besser zu verstehen und neue therapeutische Ansätze zu entwickeln.
Etat/résultats intermédiaires
Wir haben beobachtet, dass in kultivierten Muskelzellen von Patienten mit bestimmten mis-sense Mutationen im Dysferlin Gen, die Dysferlin Protein Expression stark erniedrigt ist. Die mutierten Dysferlin Proteine konnten durch die Gabe von Proteasom-Inhibitoren stabilisiert werden. Zur Zeit führen wir Untersuchungen durch, um die am Abbau von mis-sense mutiertem Dysferlin beteiligte E3 Ligase zu identifizieren.
Wir haben ebenfalls das Expressionsniveau des mis-sense mutierten Dysferlins in den oben erwähnten, gentechnisch generierten Mäusen untersucht und dort eine starke Reduktion der Dysferlin Proteinexpression in Muskel und Niere gefunden. Wir möchten die Biogenese und Degradation von mis-sense mutiertem Dysferlin in diesen Mäusen mittels verschiedener biochemischer Methoden besser verstehen und die Auswirkung der Einflussnahme auf diese Prozesse in den Mäusen untersuchen.
Wir haben ebenfalls das Expressionsniveau des mis-sense mutierten Dysferlins in den oben erwähnten, gentechnisch generierten Mäusen untersucht und dort eine starke Reduktion der Dysferlin Proteinexpression in Muskel und Niere gefunden. Wir möchten die Biogenese und Degradation von mis-sense mutiertem Dysferlin in diesen Mäusen mittels verschiedener biochemischer Methoden besser verstehen und die Auswirkung der Einflussnahme auf diese Prozesse in den Mäusen untersuchen.
Publications
Genetic characterization and improved genotyping of the dysferlin-deficient mouse strain Dysf (tm1Kcam). Wiktorowicz T, Kinter J, Kobuke K, Campbell KP, Sinnreich M. Skelet Muscle. 2015 Oct 13;5:32.
Dysferlinopathy in Switzerland: clinical phenotypes and potential founder effects. Petersen JA, Kuntzer T, Fischer D, von der Hagen M, Huebner A, Kana V, Lobrinus JA, Kress W, Rushing EJ, Sinnreich M, Jung HH. BMC Neurol. 2015 Oct 6;15:182.
Molecular targets to treat muscular dystrophies. Kinter J, Sinnreich M. Swiss Med Wkly. 2014 Feb 19;144:w13916. Review.
Dysferlinopathy in Switzerland: clinical phenotypes and potential founder effects. Petersen JA, Kuntzer T, Fischer D, von der Hagen M, Huebner A, Kana V, Lobrinus JA, Kress W, Rushing EJ, Sinnreich M, Jung HH. BMC Neurol. 2015 Oct 6;15:182.
Molecular targets to treat muscular dystrophies. Kinter J, Sinnreich M. Swiss Med Wkly. 2014 Feb 19;144:w13916. Review.
Liens
Personnes participant au projet
Dernière mise à jour de cette présentation du projet 11.03.2019