PORTEFEUILLE

Das Ziel ist die Anwendung von Polymer-basierten Nanopartikeln als nicht-virale DNA Transporter zur Verbesserung der endogenen Wundheilung zu entwickeln und zu charakterisieren.

Das Projekt passt zu den Förderkriterien der Gebert Rüf Stiftung da es innovativ und mit anwendungsorientiertem Charakter ist. Es verbindet Polymerchemie, Tissue Engineering mit lokaler Gentherapie. Das Projekt entstand vor dem Hintergrund eines spezifischen medizinischen Bedarfs (unzureichende Wundheilung) und strebt eine unkonventionelle Lösung an, die durch nationale und internationale Zusammenarbeit verfolgt wird. Das Projekt kann man als beispielhaft mit Signalcharakter und Multiplikatorwirkung bezeichnen, da das hier vorgeschlagene matrix-vermittelte Freisetzungssystem sehr leicht für andere klinische Anwendungen einzusetzen ist, z.B. in der Anti-Krebs-Gentherapie.
Dieses Projekt nimmt daher eine „Brückensteinfunktion“ zwischen Polymerchemie, Materialwissenschaften, Molekularbiologie und Medizin ein.

Es wurden biokompatible DNA-Nanopartikel hergestellt, die von 3D-Fibrinmatrizen kontrolliert über einen längeren Zeitraum freigesetzt werden können, um die endogene Wundheilung zu induzieren und/oder zu verbessern. PLL-g-PEG-DNA Nanopartikel wurden unter Verwendung von Polymeren mit unterschiedlicher Struktur hergestellt und charakterisiert. Die Aufnahme der Nanopartikel und deren Weg in der Zelle wurden verfolgt. Nachfolgend wurden die Nanopartikel oberflächenmodifiziert und kovalent in 3D-Fibrin-Wundheilungsmatrizen eingebaut. Diese Matrizen wurden auf tiefe Wunden in der Rückenhaut von normalen und diabetischen Ratten aufgetragen und die Wundheilung nach 3, 7 und 15 Tagen analysiert. Die aus der 3D-Fibrinmatrix freigesetzten PLL-g-PEG-DNA-Nanopartikel enthielten ein Plasmid (HIF-1 ODD), welches die Wundheilung fördert, indem wundheilungsfördernde Wachstumsfaktoren vermehrt hergestellt werden. Dies ist insbesondere wichtig bei Wunden, deren natürlicher Wundheilungsprozess gestört ist, z.B. bei Diabetespatienten. Der Einfluss, der durch zelluläre Aktivität aus den 3D-Fibrinmatrizen freigesetzten PLL-g-PEG-DNA-Nanopartikel auf die Wundheilung wird augenblicklich im Tiermodell studiert.
Die Gruppe hat ein starkes Interesse neue Ansätze für die regenerative Medizin zu entwickeln und diese für die Verbesserung der Wundheilung einzusetzen. Kovalent (mit Wachstumsfaktoren und/oder zelltypspezifischen Adhäsionssequenzen) modifizierte 3D-Fibrinmatrizen mit vorher bestimmbaren mechanischen Eigenschaften können hergestellt werden und dienen als vorübergehender Ersatz der natürlichen extrazellulären Matrix sowie als Freisetzungsystem für kovalent eingebaute bioaktive Substanzen z.B. DNA-enthaltende Nanoapartikel. Durch die Platzierung einer solchen Matrix direkt in einer Wunde kann sehr spezifisch und sehr lokal die Verbesserung der endogenen Heilung induziert werden. Der kovalente Einbau unserer neuartigen, stabilen und oberflächen-funktionalisierten PLL-g-PEG-DNA-Nanopartikel in eine 3D-Fibrinmatrix würde die Zeit der lokalen Freisetzung verlängern und somit notwendige wiederholte Anwendungen vermeiden. Dazu kommt, dass diese Fibrinmatrizen aufgrund ihrer Eignung für humane Anwendungen durch die Food and Drug Administration bewilligt sind und daher der Übergang in die Klinik erleichtert sein wird.

The induction of cell alignment by covalently immobilized gradients of the 6th Ig-like domain of cell adhesion molecule L1 in 3D-fibrin matrices. Lühmann T, Hänseler P, Grant B, Hall H. Biomaterials; 30 (2009) 4503–4512
Cellular uptake and intracellular pathways of PLL-g-PEG-DNA nanoparticles, Tessa Lühmann, Markus Rimann, Anne Greet Bittermann and Heike Hall, Bioconjugate Chem. 2008, 19 (9), 1907-16
Characterization of PLL-g-PEG-DNA Nanoparticles for the Delivery of Therapeutic DNA, Markus Rimann, Tessa Lühmann, Marcus Textor, Barbara Guerino, Joëlle Ogier and Heike Hall, Bioconjugate Chem. 2008, 19 (2), 548–557
Peptide-matrix-mediated gene transfer of an oxygen-insensitive HIF-1 variant for local induction of angiogenesis. Diana Trentin, Heike Hall, Sandra Wechsler and Jeffrey A. Hubbell. 2006, PNAS, 103, 2506-2511.

NZZ_6.12.06: Wenn Wunden nicht heilen wollen: Moderne Konzepte sollen das Selbstheilungspotential des Körpers unterstützen