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Bedingt durch Überkonsum kaloriendichter Nahrungsmittel und mangelnde körperliche Aktivität haben Übergewicht und Typ 2 Diabetes weltweit epidemische Ausmasse angenommen. In der Schweiz sind 35% der Erwachsenen und 20% der 9-12jährigen übergewichtig. Das Übergewicht mit seinen Folgeerkrankungen am Herz-Kreislaufsystem und der Prädisposition für Typ 2 Diabetes stellt ein enormes sozioökonomisches Problem für die Gesundheitssysteme der Welt dar. Schätzungen gehen davon aus, dass in den industrialisierten Ländern 15% der Gesundheitskosten für den Diabetes und seine Folgeerkrankungen ausgegeben werden.

Übergewicht, Typ 2 Diabetes, Fettstoffwechselstörungen und damit assoziierte kardiovaskuläre Erkrankungen werden unter dem Begriff «metabolisches Syndrom» zusammengefasst. Neueste Erkenntnisse zeigen, dass Fettansammlungen in der Leber - sogenannte lipid droplets (LDs) - eine zentrale Rolle bei der Entstehung der dem metabolischen Syndrom zugrunde liegenden Insulinresistenz spielen.

Im vorliegenden Projekt geht es darum, mit Hilfe eines systembiologischen Forschungsansatzes die genaue Zusammensetzung (Proteom) der LDs bei Patienten mit stoffwechselbedingter Leberverfettung und bei diabetischen Mäusen zu vergleichen und funktionell zu charakterisieren. Der vergleichende Forschungsansatz hat zum Ziel, spezifische Biomarker für die Bildung von LDs und die nachfolgende Verfettung der Leber zu identifizieren sowie mögliche medikamentöse Angriffspunkte für Patienten mit diabetesbedingter Leberverfettung zu finden.

Die Gebert Rüf Stiftung ermöglicht durch eine substanzielle Anschubfinanzierung die Errichtung eines innovativen translationalen Forschungsprojektes, welches im Rahmen des Kompetenzzentrums für Systemphysiologie und metabolische Erkrankungen (Competence Center for Systems Physiology and Metabolic Diseases, CC-SPMD) einerseits vom Institut für Zellbiologie der ETHZ und, andererseits, vom Universitätsspitals Zürich durchgeführt wird. Das CC-SPMD ist ein «scientific node» von SystemsX und hat zum Ziel, systembiologische Forschungsansätze (unter Einbezug von Medizin, Biologie, Computerwissenschaften, Mathematik) für die Erforschung komplexer Krankheiten wie Adipositas und Typ 2 Diabetes anzuwenden.

Die thematische Fokussierung grundwissenschaftlicher Kompetenzen an der ETH und klinischer patientenorientierter Forschung am Universitätsspital sowie der Zugang zu modernsten Technologieplattformen im Rahmen eines Kompetenznetzwerks stellen ideale Bedingungen dar, um an Modellorganismen gewonnene Erkenntnisse für die klinische Anwendung nutzbar zu machen (Translationsforschung).

Es wurde eine Gewebebank mit Proben (Lebergewebe und Blut) von Patienten, die an einer Leberverfettung leiden, aufgebaut. Die Proben, die hier zusammen mit klinisch relevanten Daten für weitere wissenschaftliche Zwecke archiviert sind, wurden im Projekt eingehend untersucht. In Zusammenarbeit mit dem Universitätsspital Basel konnten bisher Proben von knapp 100 Patienten mit Fettleber archiviert und untersucht werden.

Dank der Anschubfinanzierung durch die Gebert Rüf Stiftung war es möglich, im Rahmen von «SystemsX.ch - der Schweizer Initiative für Systembiologie» weitere Projektgelder zu generieren, die es ermöglichen, die Biobank weiter auszubauen. Das Lebergewebe wird im weiteren Verlauf des Projektes mittels modernster Proteomiks-Technologie bezüglich Lipid-Droplets Proteine untersucht. Das Ziel ist es, die für dieses Krankheitsbild spezifischen Proteine in den Proben zu definieren. Diese Proteine können eventuell als Biomarker verwendet werden und zur Vereinfachung der Diagnosestellung beitragen.

Erste Hinweise, welche Proteine dafür infrage kämen, kommen aus dem parallel zu den Studien mit humanem Material durchgeführten Projekt am Institut für Zellbiologie der ETH Zürich. Hier wurden Labortiermodelle mit Mäusen mit einer spezifischen genetischen Mutation entwickelt, die eine Fettleber-Erkrankung bekommen können. Diese Mausmodelle ermöglichen eine detaillierte Untersuchung verschiedener Stoffwechselwege, die zur Entstehung der charakteristischen Fett-Tröpfchen in der Leber beitragen. Mit Hilfe modernster, molekularbiologischer Techniken (Transcriptomics und Proteomics) kombiniert mit bio-informatischen Analysen konnten bereits eine Reihe von Genen und Proteinen identifiziert werden, die mit der Entwicklung von Leberverfettung assoziiert werden können. Diese Proteine werden in Anschlussprojekten auf ihre mögliche Verwendung als Biomarker hin untersucht. Weitere Charakterisierungen können zudem aufzeigen, ob diese Proteine als Angriffspunkt für neue Medikamente dienen können. Auch dieser Teil des Projektes kann nach Ablauf der Finanzierung durch die Gebert Rüf Stiftung weiter geführt werden, da die Anschubfinanzierung durch die Stiftung es ermöglichte, Fördergelder für ein von SystemsX.ch finanziertes RTD-Projekt mit dem Titel «LiverX - Systems Biology of Hepatic Insulin Resistance» einzuwerben.

G. C. Farrell, C. Z. Larter, Hepatology 43, S99 (Feb, 2006);
S. Martin, R. G. Parton, Nat Rev Mol Cell Biol 7, 373 (May, 2006);
G. Haemmerle et al., Science 312, 734 (May 5, 2006).

noch keine