PORTFOLIO

Der Mensch kann lebenslang Lernen, und diese Lernprozesse sind mit mikroskopischen Veränderungen im Gehirn verbunden. Mit der sogenannten Zwei-Photonen Mikroskopie können wir diese Veränderungen am Tiermodell der Ratte oder der Maus sichtbar machen. Die Plastizität betrifft insbesondere chemische Synapsen, die Nervenzellen miteinander verknüpfen. Sie haben eine charakteristische Morphologie: Ein winziger Kopf, weniger als ein tausendstel Millimeter im Durchmesser, ist durch einen dünnen Hals mit dem Dendriten der Nervenzelle verbunden. Wir möchten verstehen, wie neuronale Aktivität diese mikroskopischen Strukturen beeinflusst. Ziel des Projekts ist, ein Programm zu entwickeln, das die Morphologie automatisch analysiert und zeitliche Veränderungen erkennt.

Das Projekt fördert die interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen Neurobiologen und Informatikern, um ein konkretes technisch-wissenschaftliches Problem zu lösen, die automatisierte Analyse neuronaler Morphologie. In Zusammenarbeit mit der Firma Bitplane AG in Zürich streben wir gezielt eine Kommerzialisierung des Analyse-Programms an, was die laufende Weiterentwicklung und Betreuung der Software nach Ablauf des Projekts sicherstellen wird. Die kommerzielle Version des Programm kann von vielen Arbeitsgruppen genutzt werden und somit eine grössere Breitenwirkung entfalten.

Synaptische Plastizität ist vermutlich die zelluläre Grundlage von Lernen und Gedächtnis, und mikroskopische Veränderungen an den synaptischen Kontakten können grosse Auswirkungen auf das Verhalten von Tier und Mensch haben. Moderne Mikroskope können diese Veränderungen zwar sichtbar machen, aber die gezielte Stimulation und die Analyse der grossen Datenmengen stellen bisher einen Engpass dar. Wir haben optogenetische Methoden entwickelt, um einzelne Nervenzellen in Schnittkulturen des Hippokampus gezielt stimulieren zu können (Zhang et al., 2007). Ein spezielles Mikroskop erlaubt uns, gleichzeitig optisch neuronale Aktivität zu steuern und hochauflösende dreidimensionale Aufnahmen der synaptischen Anatomie zu machen. Diese Technik ermöglicht es, die Auswirkungen von zellulärer Aktivität auf die Morphologie von Synapsen zu testen. In einem weiteren Teilprojekt werden wir die Analyse-Software benutzen, um Reizverarbeitung und Lernprozesse im akustischen Kortex der Ratte zu untersuchen. Als Ergebnis des Projekts konnten wir zeigen, dass die extrem dünne Verbindungen zwischen individuellen Synapsen und dem Dendriten (‚spine necks’) die wichtige Funktion eines elektrischen Widerstand erfüllen (Grunditz et al., 2008). Des Weiteren konnten wir die Funktion einer winzigen Struktur klären, die nur in besonders grossen Spines vorkommt, dem sogenannten Spine-Apparat. Wie wir zeigen konnten, ist der Spine-Apparat für eine bestimmte Art der synaptischen Depression verantwortlich, die im Mausmodell einer Hirnkrankheit (Fragile X Syndrome) pathologisch verändert ist (Holbro et al. 2009). Wie Strukturveränderungen von Synapsen die Funktion des Gehirns beeinflussen können, wird uns auch in den nächsten Jahren weiter beschäftigen.

Y-P. Zhang, N. Holbro, and T. G. Oertner. Optical induction of plasticity at single synapses reveals input-specific accumulation of aCaMKII. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 105(33): 12039-44 (2008);
A. Grunditz, N. Holbro, L. Tian, Y. Zuo, and T. G. Oertner. Spine neck plasticity controls postsynaptic calcium signals through electrical compartmentalization. Journal of Neuroscience 28(50): 13457-66 (2008);
I. Ehrlich, Y. Humeau, F. Grenier, S. Ciocchi, C. Herry, A. Lüthi: Amygdala inhibitory circuits and the control of fear memory. Neuron 62(6): 757-71 (2009);
N. Holbro, A. Grunditz, T. G. Oertner. Differential distribution of endoplasmic reticulum controls metabotropic signaling and plasticity at hippocampal synapses. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 106: 15055-1506 (2009);
N. Holbro, A. Grunditz, J. S. Wiegert, T. G. Oertner. AMPA receptors gate spine Ca2+ transients and spike-timing-dependent potentiation. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 107 (36) 15975-80 (2010);
A. Berndt, P. Schoenenberger, J. Mattis, K. M. Tye, K. Deisseroth, P. Hegemann, T. G. Oertner. High-efficiency channelrhodopsins for fast neuronal stimulation at low light levels. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 108(18):7595-600 (2011);
J. S. Wiegert, T. G. Oertner. Shapeshifting for memory: Biochemical and electrical signaling in dendritic spines. e-Neuroforum 2011(2): 6-12 (2011).