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HSAN1 ist eine seltene, erbliche Stoffwechselkrankheit mit ca. 200 bis 300 Betroffenen weltweit. Die Erkrankung wird durch Mutationen in einem Gen verursacht welches zur Bildung einer bestimmten Klasse an Fetten (Ceramide) benötigt wird. Die Mutation führt dazu dass eine falsche Form dieser Fette gebildet wird, welche sich in den sensorischen Nerven der Patienten anreichern und diese schädigen. Der Verlust der sensorischen Nerven führt dazu dass Menschen mit HSAN1 kein Schmerz und Temperaturempfinden mehr haben (Neuropathie) was vor allem an den Füssen und Händen häufig zu Druckstellen, schmerzlosen Verletzungen und Verbrennungen führt. Diese Wunden sind häufig stark entzündet was in schweren Fällen eine Amputation der betroffenen Gliedmassen nötig macht. Auch unwillkürliche Körperfunktionen wie zum Beispiel das Schwitzen sind betroffen. Im späteren Verlauf der Krankheit treten bei vielen Patienten auch eine Beeinträchtigung der Bewegungsfähigkeit bis hin zu Lähmungserscheinungen auf. HSAN1 wurde vor knapp 100 Jahren bei einer Familie aus Pennsylvania (USA) zum ersten Mal beschrieben. Mit einer kleinen Stiftung (Deater Foundation) unterstützt die Familie in Eigeninitiative die Erforschung der Krankheit.

Im Rahmen unserer generellen Forschung am Ceramid Stoffwechsel konnten wir in den letzten zwei Jahren die Ursache dieser Erkrankung aufklären sowie auch Ansätze für eine mögliche Therapie entwickeln. Es hat sich gezeigt dass die gezielte Verabreichung einer bestimmten körpereignen Substanz die Bildung dieser fehlerhaften Fettverbindungen stark reduziert. Bei Mäusen konnte mit diesem Ansatz die Konzentration der schädlichen Cermidverbindungen im Blut stark reduziert und ein Ausbruch der Krankheit verhindert werden. Jetzt soll in einer internationalen klinischen Studie untersucht werden, ob ein solcher Therapieansatz sich auch beim Menschen als wirksam erweist.

Obwohl HSAN1 eine sehr seltene Krankheit ist, helfen diese Resultate möglicherweise auch, vergleichbare Symptome bei Diabetikern zu verstehen. Eine der häufigsten und schwersten Nebenerscheinung bei langjährigen Diabetikern ist der so genannte „diabetische Fuss“ der mit dem Verlust von Schmerzempfinden in den Extremitäten und schwer heilenden offenen Wunden einhergeht. Diese diabetische Neuropathie zeigt in vielen Aspekten eine grosse Ähnlichkeit zu HSAN1. Interessanterweise wurden auch bei Diabetikern erhöhte Konzentrationen der schädlichen Metaboliten gefunden. Deshalb könnte die Erforschung der Ursache die HSAN1 zu Grunde liegt auch zu einem besseren Verständnis und möglicherweise auch zu neuen Therapieansätzen in der diabetischen Neuropathie führen.

Dr. Thorsten Hornemann hat als erster Forscher die Bedeutung der fehlerhaften Fettverbindungen bei der Krankheit HSAN1 erkannt. Seine Forschungsresultate sind in internationalen Wissenschaftspublikationen veröffentlicht worden und werden als sehr hochwertig beurteilt. Mit der Unterstützung seiner Forschungsarbeit trägt die Gebert Rüf Stiftung dazu bei, den Patientinnen und Patienten mit der seltenen Krankheit zu helfen – und damit vielleicht auch die alles andere als seltene diabetische Neuropathie besser zu verstehen.

HSAN1 ist eine seltene, erbliche Stoffwechselkrankheit mit ca. 200 bis 300 Betroffenen weltweit. Die Erkrankung wird durch Mutationen in dem Gen für das Enzym Serin- Palmitoyltransferase (SPT) verursacht welches zur Bildung einer bestimmten Klasse an Fetten (Ceramide) benötigt wird. Die Mutation führt dazu dass eine falsche Form dieser Fette gebildet wird, welche sich in den sensorischen Nerven der Patienten anreichern und diese schädigen. Der Verlust der sensorischen Nerven führt dazu dass Menschen mit HSAN1 kein Schmerz und Temperaturempfinden mehr haben (Neuropathie) was vor allem an den Füssen und Händen häufig zu Druckstellen, schmerzlosen Verletzungen und Verbrennungen führt. Diese Wunden sind häufig stark entzündet und schlecht heilend was in schweren Fällen eine Amputation der betroffenen Gliedmassen nötig macht. Auch unwillkürliche (autonome) Nervenfunktionen wie zum Beispiel das Schwitzen sind betroffen. Im späteren Verlauf der Krankheit treten bei vielen Patienten auch eine Beeinträchtigung der Bewegungsfähigkeit bis hin zu Lähmungserscheinungen auf. HSAN1 wurde vor knapp 100 Jahren bei einer Familie aus Pennsylvania (USA) zum ersten Mal beschrieben. Mit einer kleinen Stiftung (Deater Foundation) unterstützt die Familie heute in Eigeninitiative die Erforschung der Krankheit.

Im Rahmen unserer generellen Forschung am Ceramid Stoffwechsel konnten wir in den letzten zwei Jahren die metabolische Ursache dieser Erkrankung aufklären. sowie auch Ansätze für eine mögliche Therapie entwickeln. Wir konnten zeigen das in HSAN1 eine atypische Klasse an neurotoxischen Lipid Metaboliten (deoxy-Ceramide) gebildet wird die zu einem progredienten Verlust der Nervenfunktion führen. Des Weiteren haben wir beobachtet dass die gezielte Verabreichung der Aminosäure L-Serin die Bildung dieser toxischen deoxy-Ceramide blockiert.
Das von der GEBERT RÜF STIFTUNG unterstützen Forschungsprojekt hat wesentlich zu einem besseren Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen in HSAN1 beigetragen. Wir konnten zeigen dass die deoxy-Ceramide einen negativen Einfluss auf die Dynamik des Zytoskelett in der Zelle haben und auch möglicherweise direkt oder indirekt zu einer zellulären Stressreaktion (ER-Stress) der betroffenen Neuronen führen. Beide Mechanismen können in einem Funktionsverlust der betroffenen Nervenzellen resultieren. Des Weiteren konnten wir im Tierversuch zeigen dass eine orale Supplementation mit der Aminosäure L-Serin die Bildung der neurotoxischen deoxy-Ceramide im HSAN1 Mausmodell unterdrückt. L-Serin behandelte HSAN1 Mäuse waren geschützt und zeigten keine Symptome einer Neuropathie. Die suppressive Wirkung einer L-Serin Supplementation auf die Bildung der toxischen Metaboliten wurde auch in einer 10 wöchigen Pilotstudie mit 20 HSAN1Patienten bestätigt. Basierend auf diesen Daten konnte, in Zusammenarbeit mit unseren Kollegen in den USA, eine zweijährige klinische Interventionsstudie initiiert werden in welcher ein therapeutischer Einsatz von L-Serin zur Behandlung von HSAN1 verifiziert werden soll. Der Start der Studie ist auf Juni 2013 geplant. Eine weitere L-Serin Interventionsstudie mit Englischen HSAN1 Patienten ist augenblicklich in Vorbereitung.

Obwohl HSAN1 eine seltene Krankheit ist, helfen diese Resultate möglicherweise auch, vergleichbare Symptome bei Diabetikern besser zu verstehen. Eine der häufigsten und schwersten Nebenerscheinung bei Diabetikern ist der so genannte „diabetische Fuss“ der mit dem Verlust von Schmerzempfinden in den Extremitäten und schwer heilenden offenen Wunden einhergeht. Die klinischen Symptome der diabetischen Neuropathie zeigen eine grosse Ähnlichkeit zu HSAN1.

Im Rahmen unserer Studien konnten wir zeigen dass die deoxy-Ceramide auch im Plasma von Diabetikern erhöht sind. Dies suggeriert dass die neurotoxischen Lipide auch bei der Pathogenese der diabetischen Neuropathie eine Rolle spielen. Eine L-Serin Interventionsstudie im diabetischen Rattenmodell zeigte eine signifikante Verbesserung der Diabetes assoziierten Neuropathie im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren. Basierend auf diesen Ergebnissen sind weitere klinische Studien mit Diabetikern aber auch mit Tiermodellen in Planung um den Einsatz von L-Serin als eine mögliche Therapie zur Behandlung der diabetischen Neuropathie zu etablieren.

Auer-Grumbach M, Bode H, Pieber TR, Schabhüttl M, Fischer D, Seidl R, Graf E, Wieland T, Schuh R, Vacariu G, Grill F, Timmerman V, Strom TM, Hornemann T. (2013) Mutations at Ser331 in the HSN type I gene SPTLC1 are associated with a distinct syndromic phenotype. Eur J Med Genet. 2013 Feb 27;
Othman A, Rütti MF, Ernst D, Saely CH, Rein P, Drexel H, Porretta-Serapiglia C, Lauria G, Bianchi R, von Eckardstein A, Hornemann T. (2011) Plasma deoxysphingolipids: a novel class of biomarkers for the metabolic syndrome? Diabetologia. 2011 Nov 29;
Garofalo K, Penno A, Schmidt BP, Lee HJ, Frosch MP, von Eckardstein A, Brown RH, Eichler FS.*, Hornemann T* (2011) Oral l-serine supplementation reduces production of neurotoxic deoxysphingolipids in mice and humans with hereditary sensory autonomic neuropathy type 1. J Clin Invest. 2011 Nov 1. (*contributed equally);
Annelies Rotthier, Anke Penno, Bernd Rautenstrauss, Michaela Auer-Grumbach, Georg M Stettner, Bob Asselbergh, Kim Van Hoof, Heinrich Sticht, Nicolas Lévy, Vincent Timmerman, Thorsten Hornemann* and Katrien Janssens* (2011) Characterization of two mutations in the SPTLC1 subunit of serine palmitoyltransferase associated with hereditary sensory and autonomic neuropathy type I. Hum Mutat. 2011 Jun;32(6) (*contributed equally);
Rotthier A, Auer-Grumbach M, Janssens K, Baets J, Penno A, Almeida-Souza L, Van Hoof K, Jacobs A, De Vriendt E, Schlotter-Weigel B, Löscher W, Vondrá ek P, Seeman P, De Jonghe P, Van Dijck P, Jordanova A, Hornemann T, Timmerman V. (2010) Mutations in the SPTLC2 subunit of serine palmitoyltransferase cause hereditary sensory and autonomic neuropathy type I. Am J Hum Genet. 2010 Oct 8;87(4):513-22;
Bertea M, Rütti MF, Othman A, Marti-Jaun J, Hersberger M, von Eckardstein A, Hornemann T. (2010) Deoxysphingoid bases as plasma markers in diabetes mellitus. Lipids Health Dis. 2010 Aug 16;9:84;
Penno A, Reilly MM, Houlden H, Laura M, Rentsch K, Niederkofler V, Stoeckli ET, Nicholson G, Eichler F, Brown RH, Jr., von Eckardstein A, Hornemann T (2010) Hereditary sensory neuropathy type 1 is caused by the accumulation of two neurotoxic sphingolipids. J Biol Chem 285(15): 11178-11187.

15.02.2010 «Seltene Krankheiten geben neue Forschungsimpulse», Beitrag DRS 2 aktuell
16.11.2010 «Vernachlässigte Krankheiten: Grundlagenforschung – Basis für Zukunftsmedikamente», Winterthurer Stadtanzeiger