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Die dominante Optikusatrophie (DOA) ist eine erbliche Krankheit, die zu eingeschränkter Sehfähigkeit sowie zur vollständigen Erblindung führt. In einer selteneren, syndromischen Form ist DOA ausserdem vergesellschaftet mit periphärer Neuropathie, Taubheit, cerebraler Ataxie und Myopathie. Ursache für den Verlust der Sehfähigkeit ist das Absterben der retinalen Ganglionzellen. Diese Zellen bilden den Sehnerv und sind für den Transport der Sehinformation von der Netzhaut in das Sehzentrum des Gehirns verantwortlich. Die Krankheit manifestiert sich normalerweise im Kindesalter und schreitet sehr langsam voran, so dass eine Diagnose oft erst bei schon fortgeschrittenem Sehschaden festgestellt wird.

DOA ist eine klassische neurodegenerative Erkrankung wie Alzheimer oder Parkinson, die sich im optischen Nerv manifestiert. Im Prinzip liegt allen neurodegenerativen Erkrankungen eine Fehlfunktion der Mitochondrien zu Grunde. Mitochondrien sind bekannt durch ihre Rolle als sogenannte Kraftwerke der Zelle. Neuronale Zellen wie die retinalen Ganglionzellen sind auf Grund ihres grossen Energiebedarfs durch suboptimal arbeitende Mitochondrien besonders gefährdet. Neben der Bereitstellung von Energie sind Mitochondrien die zentrale Instanz für die Auslösung des sogenannten programmierten Zelltodes – eines Prozesses, der bei Fehlregulation besonders für neuronale Zellen fatal ist, da diese Zellart keine Regenerationsfähigkeiten aufweisst und abgestorbene Zellen nicht mehr ersetzt werden können. Deshalb betreibt die Zelle einen besonders grossen Aufwand, um ihre Mitochondrien funktionsfähig zu erhalten. Neben dem Ersatz und der Reparatur beschädigter mitochondrialer Komponenten ist die Aufrechterhaltung der Gestalt der Mitochondrien von essentieller Bedeutung für deren Funktion. Mitochondrien sind sehr dynamische Gebilde die sich konstant zu grossen Netzwerken verbinden können und diese Verbindungen untereinander auch wieder auflösen.

Diese Vorgänge, die Aufrechterhaltung der Gestalt von Mitochondrien und der programmierte Zelltod, sind bei DOA betroffen. DOA wird verursacht durch eine Mutation im optic atrophy 1 oder OPA1 Gen. Das OPA1-Protein erfüllt zwei wichtige Rollen bei der Aufrechterhaltung der Mitochondrienfunktion. Zum einen ist OPA1 ein sogenanntes Fusionsprotein und verantwortlich für die Bildung von mitochondrialen Netzwerken und zum anderen ist OPA1 ein Protein, das Mitochondrien gegen die Einleitung des programmierten Zelltodes schützt. Mutationen im OPA1 Gen, die DOA verursachen, führen zu einer subtilen Störung des Gleichgewichtes zwischen der Fusion und der Teilung von Mitochondrien und erhöhen zugleich die Bereitschaft, den programmierten Zelltod einzuleiten. Dies wird von den meisten Körperzellen gut toleriert, während retinale Ganglionzellen hierdurch stark in Mitleidenschaft gezogen werden. Das lässt sich mit der besonderen Architektur dieser Zellen und ihrem extrem hohen Energiebedarf im Vergleich zu anderen Körperzellen aber auch Neuronen erklären.

Ziel des Projektes ist die Entwicklung einer funktionellen Therapie für dominante Optikusatrophie. Es handelt sich bei DOA um eine monogenetische Erkrankung mit genau bekannter molekularer Ursache, aber erst durch Fortschritte auf dem Gebiet der Regulation der Genexpression kommt eine Therapie in greifbare Nähe. Eine funktionelle Heilung von DOA kann durch die Erhöhung der Menge an OPA1-Protein erreicht werden. Um dies zu erzielen, soll ein artifizieller Transkriptionsfaktor hergestellt werden, der in der Lage ist, spezifisch die zelluläre Produktion von OPA1 zu erhöhen und dadurch das mitochondriale Gleichgewicht zwischen Fusion und Teilung wiederherzustellen sowie die Anfälligkeit gegenüber dem programmierten Zelltod zu normalisieren. Um diesen artifiziellen Transkriptionsfaktor in die Zielzellen zu transportieren, bedienen wir uns viraler Vektoren, die auch schon für die Behandlung anderer Augenerkrankungen zum Einsatz kommen und ihre Wirksamkeit und Sicherheit schon unter Beweis gestellt haben.

Wir haben erfolgreich artifizielle Transkriptionsfaktoren auf Basis eines angepassten CRISPR/Cas9-Systems hergestellt und konnten eine Wiederherstellung der OPA1-Menge in Zellen der Maus und des Menschen erreichen. Ein virales System zur Einbringung des Transkriptionsfaktors wurde entwickelt und war in der Lage die Zielzellen im Auge zu erreichen. Zwei Mausmodelle für DOA wurden im Labor etabliert und DOA-Mäuse wurden mit artifiziellem Transkriptionsfaktor behandelt. Die Untersuchungen zur Wirksamkeit dauern noch an. Der virale Vektor wurde von den Mäusen gut vertragen und keine offensichtlichen Nebenwirkungen wurden festgestellt. Als nächste Schritte stehen die Messungen zur Wirksamkeit des artifiziellen Transkriptionsfaktors in der Maus sowie die Übertragung unserer bisherigen Erkenntnisse auf den Menschen an.

Karbowski M, Neutzner A. Neurodegeneration as a consequence of failed mitochondrial maintenance. Acta Neuropathol. 2012 Feb;123(2):157-71